طراحی یک پپتید چهار اسیدآمینه ای نوین برای مهار دومین BIR3 پروتئین XIAP به وسیله شبیه¬سازی دینامیک مولکولی

پروتئین XIAP یکی از اعضای پروتئین های مهارکننده آپوپتوز یا مرگ برنامه ریزی شده یاخته (خانواده IAP) است. پروتئین XIAP نقش باارزشی در مهار آپوپتوز بازی می کند و دربرگیرنده سه دومین BIR (Baculoviral IAP Repeat) است. دومین سوم این پروتئین یعنی BIR3 به طور مستقیم به پایانه N پروتئین کاسپاز 9 متصل می شود و آپوپتوز را مهار می کند. نشان داده شده است که چهار اسیدآمینه پایانه N پروتئین SMAC یعنی AVPI می توانند به BIR3 متصل شوند و آن را مهار کنند و بنابراین، آپوپتوز را به راه اندازند. در این پژوهش 15 پپتید به دومین BIR3 داک شده اند و سپس 10 نانوثانیه شبیه سازی دینامیک مولکولی روی هر کمپلکس به دست آمده از داکینگ انجام شد. سپس از روش مکانیک مولکولی پوازی بولتزمن سطح در دسترس حلال (MM/PBSA) برای برآورد انرژی اتصال آزاد پپتیدها به دومین BIR3 استفاده شد. نتایج روش MM/PBSA هماهنگی نسبی با روش داکینگ وهماهنگی خوبی با نتایج تجربی موجود داشتند. نتایج نشان داد که بهترین پپتیدها با کمترین انرژی آزاد اتصال عبارت اند از ATPF و AKPW و ARPF. همچنین بررسی پیوندهای میان این پپتیدها و دومین BIR3 در ساختار نهایی کمپلکس ها آشکار کرد که لوسین 307 و ترئونین 308 و گلوتامات 314 و تیروزین 324 دومین BIR3 برای اتصال پپتیدها ضروری هستند. نتایج تفکیک انرژی آزاد و تعیین سهم باقی مانده های شکاف دومین BIR3 در اتصال به این پپتیدها در طول شبیه سازی نیز هماهنگ با نتایج پیشین بود و نقش همان باقی مانده ها را در اتصال نشان می داد. همچنین گرایش بالای این پپتیدها نسبت به پپتید طبیعی ((AVPI و مقایسه آنها با سایر پپتیدها آشکار می کند که وجود بار مثبت در جایگاه دوم پپتید و وجود گروه هیدروفوب آروماتیک در جایگاه چهارم پپتید باعث افزایش قدرت اتصال پپتید می شود.